秦王政二十四年(前223年)置盱臺(tái)縣。
西漢改盱臺(tái)為盱眙縣,屬臨淮郡;新莽時(shí)期盱眙改名為武匡;東漢初復(fù)名盱臺(tái)。
三國屬魏,西晉屬臨淮郡,東晉義熙七年(411年)置盱眙郡,南朝齊并置盱眙縣,郡縣同治。
隋初廢郡存縣,隋開皇三年(583年)考城、直瀆、陽城三縣并入盱眙縣;大業(yè)初(605~618年)廢州置郡,盱眙縣屬江都郡。
唐武德四年(621年)屬西楚州,武德八年屬楚州。
五代十國時(shí)期,吳楊溥大和三年(931年)升盱眙為招信軍。
宋初屬楚州,乾德元年(963年)屬泗州。
南宋建炎三年(1129年)升盱眙縣為招信軍,四年降招信軍為盱眙縣,屬濠州;紹興二年(1132年)屬泗州;十一年屬天長軍;隆興(1163~1164年)初屬金;紹定四年(1231年)復(fù)置招信軍。
元至元十四年(1277年)立為招信路總管府;十五年改臨淮府;二十年淮安府路治盱眙縣;二十七年裁臨淮府為盱眙縣,屬泗州。
明洪武二年(1369年)屬鳳陽府。
清康熙十九年(1680年)泗州城淹沒,州治一度寄治盱眙;雍正三年(1725年)屬安徽省泗州。
1914~1927年屬安徽省淮泗道,1928年由安徽省直轄。
1932年5月屬安徽省第七首席縣長管轄區(qū),同年10月屬安徽省第七行政督察區(qū),1935年改屬安徽省第六行政督察區(qū),1938年屬安徽省第四行政督察區(qū)。
1940年成立盱眙縣抗日民主政府。
1943年春盱眙、嘉山兩縣合并,成立盱嘉辦事處。
1945年10月盱眙、嘉山恢復(fù)原縣建制,盱眙先后屬淮南津浦路東聯(lián)防辦事處、淮南蘇皖邊區(qū)津浦路東專員公署蘇皖邊區(qū)第三行政區(qū)。
1948年6月屬江淮第一行政區(qū)。
1949年10月屬安徽省滁縣專區(qū);同年縣內(nèi)津里、舊縣、桑集、戴巷、女山、雙山、潘村、紫陽、泊崗、古沛10村劃歸嘉山縣。
1950年長淮區(qū)劃歸泗洪縣。
1953~1954年,增設(shè)古城區(qū)、穆店區(qū)、老子山區(qū)、淮河港。
1955年2月21日屬江蘇省淮陰專區(qū)。
1956年4月淮河港、老子山鎮(zhèn)、永弼鄉(xiāng)龜山地區(qū)劃歸洪澤縣。
1957年所轄100鄉(xiāng)、4鎮(zhèn)撤并為17鄉(xiāng)(鎮(zhèn))。
1958年9月,十里營鄉(xiāng)并入盱城人民公社。
1959年增設(shè)古城人民公社、三河農(nóng)場、九里荒農(nóng)場。
1961年增設(shè)林業(yè)、崗村,東陽3個(gè)人民公社。
1962年新設(shè)十里營、張洪、高橋3個(gè)人民公社。
1965年增設(shè)古桑人民公社。
1966年3月5日屬六份合專區(qū),1970年屬六合地區(qū)。
1971年2月,屬淮陰地區(qū)。
1980年,增設(shè)青山、王店2個(gè)人民公社。
1981年7月,增設(shè)有水沖港、洪山、馬莊、新街4個(gè)人民公社。
1983年屬淮陰市。
1985年,泗洪縣鮑集、管鎮(zhèn)、鐵佛、興隆4個(gè)鄉(xiāng)和洪澤縣淮河鄉(xiāng)劃入,1988年增設(shè)肖嘴以及仁集2個(gè)鄉(xiāng)。
2000年,屬淮安市。
2018年轄3個(gè)街道,10個(gè)鎮(zhèn)。