周秦時，夜郎國地。
漢元鼎六年（前111），漏江縣，隸牂牁郡。
漢（元封至東漢末），漏江縣、賁古縣。
蜀漢（至魏景元同），賁古縣，隸興古郡晉（泰始至泰元），漏江縣，改隸建寧郡，賁古縣地。
宋漏江縣。
南齊，漏江縣，改隸建平郡。
梁（陳同），烏蠻阿外格。
隋，暴蠻。
唐高祖武德四年（621），西平州。
唐貞觀八年（634），盤水縣。
唐（天寶至會昌）、五代，于矢部地。
宋（咸淳），于矢萬戶府。
宋（景炎），于矢府，普安路地，普安部地。
元世祖至元十三年（1276年），普安路總管府。
明洪武十五年（1382年），改為普安府，隨置普安衛(wèi)，隸云南布政司。
明洪武二十三年（1390），置安南衛(wèi)（衛(wèi)治今普安江西坡），同年置新興、新城二所隸安南衛(wèi)（新興所即今普安縣城）。
明洪武二十五年（1392），遷安南衛(wèi)治尾灑堡（今晴隆縣城）。
明永樂十一年（1413），調(diào)安南衛(wèi)隸貴州布政使司，新興所隨之改隸。
明萬歷二十年（1592），新興所隨安南衛(wèi)改隸安順府。
清順治十八年（1661）置普安縣，自此起縣名始定。
清康熙二十二年（1683年），縣治由新城所遷至新興所（今普安縣城），同時割安南衛(wèi)的興仁、興讓二里及阿計、安逸二營隸普安縣。
雍正五（1727），改隸南籠府。
清乾隆十九年（1754）置普安縣新城巡檢司，改新城為新城鎮(zhèn)。
清嘉慶二年（1797）改南籠府名為興義府，普安縣隸興義府。
清嘉慶三年（1798）置縣丞于新城，知縣與縣丞分疆而治。
1912年，裁新城縣丞，以其地分設興仁縣。
1913年，州、廳一律改為縣，省下設道，普安縣改隸黔西道（道治安順）。
1914年黔西道尹劉顯潛報準調(diào)整興義、興仁、盤縣、普安等縣插花地。
1923年廢黔西道，縣直隸省。
1935年，全省分建十一個行政督察區(qū)，第三行政督察區(qū)專員公署駐興仁，普安縣隸第三行政督察區(qū)。
1937年，省將行政督察區(qū)并為5個，普安縣仍隸第三行政督察區(qū)。
1949年12月，普安縣人民解放委員會正式成立，駐地盤水鎮(zhèn)，設置5個行政區(qū)，區(qū)下設2鎮(zhèn)、9鄉(xiāng)。
1950年3月，普安縣人民政府正式成立，將原來的5個行政區(qū)改成3個行政區(qū)。
1952年7月，興仁專區(qū)改稱興義專區(qū)，普安縣隨之改隸。
1953年4月，普安縣劃為44個鄉(xiāng)鎮(zhèn)。
1956年7月，興義專區(qū)撤銷，普安縣改隸安順專區(qū)。
同年，普安縣第一區(qū)更名地瓜區(qū)，第二區(qū)更名青山區(qū)，第三區(qū)更名興中區(qū)，第四區(qū)更名盤水區(qū)。
1958年12月，晴隆縣轄區(qū)全部并入普安縣，駐地盤水鎮(zhèn)。
1959年實行人民公社化，全縣行政區(qū)劃為8個人民公社、71個管理區(qū)。
1961年8月恢復晴隆縣，原晴隆縣管轄的區(qū)、鄉(xiāng)全部劃歸晴隆縣，普安縣劃為地瓜、青山、興中、盤水4個公社，下轄33個管理區(qū)。
1962年3月，撤銷大公社，復置4個行政區(qū)，將33個管理區(qū)調(diào)整規(guī)劃為22個公社。
1965年7月恢復興義專區(qū)，普安縣劃歸興義專區(qū)管轄。
1967年“文化大革命”中，普安縣人民委員會改稱謂為普安縣革命委員會，隸屬興義地區(qū)革命委員會。
1979年，改興義地區(qū)革命委員會為地區(qū)行政公署，縣亦改隸。
1982年5月撤銷興義專署，成立黔西南州布依族苗族自治區(qū)，普安縣隸屬黔西南州轄。
1984年4月，公社名稱全改為鄉(xiāng)，盤水鎮(zhèn)升格為區(qū)級鎮(zhèn)，7月撤銷罐子窯和青山2個公社。
1986年12月，行政區(qū)域劃分為4個區(qū)、1個區(qū)級鎮(zhèn)、34個鄉(xiāng)、2個鄉(xiāng)級鎮(zhèn)。
1992年1月，撤銷地瓜、青山、興中、盤水4個區(qū)，設8鎮(zhèn)6鄉(xiāng)。
2014年行政區(qū)劃調(diào)整，撤銷窩沿鄉(xiāng)、雪浦鄉(xiāng)、羅漢鄉(xiāng)、新店鄉(xiāng)、罐子窯鎮(zhèn)、三板橋鎮(zhèn)，成立盤水街道、南湖街道、興中鎮(zhèn)、羅漢鎮(zhèn)、新店鎮(zhèn)，設2街道8鎮(zhèn)2鄉(xiāng)，2019年行政區(qū)劃區(qū)劃調(diào)整，成立九峰街道、茶源街道，設4街道8鎮(zhèn)2鄉(xiāng)。