河口境域大部為退海之地，清道光十年（1830年）始有人居住。
據(jù)《山東省志·建置志》記載，清乾隆年間，此地屬武定府濱州。光緒年間分屬沾化縣忠信鄉(xiāng)和利津縣永和鄉(xiāng)。
1931 年，國民政府將鄉(xiāng)里設置改為區(qū)鄉(xiāng)（鎮(zhèn)）設置，境域屬沾化縣第六區(qū)、第七區(qū)和利津縣第五區(qū)。其中，第六區(qū)轄 1 鎮(zhèn) 9 鄉(xiāng)，即：義和鎮(zhèn)（下屬村莊數(shù)：3，下同）、蒲臺鄉(xiāng)（3）、仁愛鄉(xiāng)（6）、王集鄉(xiāng)（4）、瑞豐鄉(xiāng)（15）、大英鄉(xiāng)（4）、郭王鄉(xiāng)（6）、裕豐鄉(xiāng)（2）、新豐鄉(xiāng)（2）、仁合鄉(xiāng)（3），共 48 村。第七區(qū)轄 2 鎮(zhèn) 7 鄉(xiāng)，即：太平鎮(zhèn)（5）、新戶鎮(zhèn)（10）、順江鄉(xiāng)（9）、西汪鄉(xiāng)（3）、西華鄉(xiāng)（2）、東華鄉(xiāng)（5）、丁家鄉(xiāng)（8）、徐壩鄉(xiāng)（6）、新民鄉(xiāng)（2），共 50 村。第五區(qū)轄境內 11 個鄉(xiāng)，即：第四鄉(xiāng)、第五鄉(xiāng)、第六鄉(xiāng)、第七鄉(xiāng)、第八鄉(xiāng)、第九鄉(xiāng)、第十鄉(xiāng)、新安鄉(xiāng)、新立鄉(xiāng)、新義鄉(xiāng)、新仁鄉(xiāng)（所轄村數(shù)無考）。
1941 年 11 月，東部地區(qū)劃屬墾利縣三區(qū)（駐羅家鎮(zhèn)）。
1942 年1 月，清河區(qū)在郭局村設立海防辦事處，為縣級行政機構。8 月，沾化縣六區(qū)以義和莊為界，劃為南六區(qū)和北六區(qū)，并建立八區(qū)。 9 月，七區(qū)西部劃為三區(qū)。
1943 年 10 月,三區(qū)又并入七區(qū)。5 月，海防辦事處歸清河區(qū)墾利地委領導。
1944 年 2 月，歸渤海行署領導。4 月，八區(qū)并入北六區(qū)。
1945 年 3 月，南、北六區(qū)合并，仍稱六區(qū)。
1946 年春，海防辦事處撤銷，郭家局子一帶并入沾化縣七區(qū)。
1947 年 6 月，墾利縣三區(qū)改為羅鎮(zhèn)區(qū)，設立肖廟鄉(xiāng)。
1948 年 3 月，成立海濱縣，境內七區(qū)北部和郭局一帶劃歸海濱縣。海濱縣在郭局設辦事處。
1949 年 6 月，沾化縣六區(qū)、七區(qū)分別改為義和區(qū)、太平區(qū)。
1950 年 2 月，太平區(qū)復改稱七區(qū)，義和區(qū)改稱八區(qū)。同時海濱縣撤銷，郭局區(qū)復歸沾化縣，為十區(qū)。東部屬墾利縣羅鎮(zhèn)區(qū)。
20 世紀 50 年代，相繼在孤島地區(qū)建立國營孤島共青團林場、同興農場、青坨農場、黃河農場、濟南軍區(qū)農牧場。1952 年，區(qū)下建鄉(xiāng)，境域分別屬沾化縣七區(qū)、八區(qū)、十區(qū)和墾利縣三區(qū)。其中七區(qū)轄 10 個鄉(xiāng)：六合鄉(xiāng)、新合鄉(xiāng)、永合鄉(xiāng)、大樓鄉(xiāng)、太和鄉(xiāng)、西華鄉(xiāng)、牛王鄉(xiāng)、東華鄉(xiāng)、仁合鄉(xiāng)、太平鄉(xiāng)；八區(qū)轄 13 個鄉(xiāng)：義和鄉(xiāng)、小河鄉(xiāng)、河東鄉(xiāng)、同和鄉(xiāng)、大牟鄉(xiāng)、劉坨鄉(xiāng)、興和鄉(xiāng)、仁和鄉(xiāng)、河北鄉(xiāng)、民生鄉(xiāng)、李坨鄉(xiāng)、新建鄉(xiāng)、勸學鄉(xiāng)；十區(qū)轄 4 個鄉(xiāng)：郭局鄉(xiāng)、耿局鄉(xiāng)、新戶鄉(xiāng)、順江鄉(xiāng)。
1955 年三區(qū)改稱羅家區(qū)，轄境內廣勝鄉(xiāng)、安義鄉(xiāng)、肖廟鄉(xiāng)。
1956 年 3 月，墾利縣建制撤銷，境內肖廟、同興鄉(xiāng)隨羅鎮(zhèn)區(qū)劃歸利津縣。5 月，沾化縣將十區(qū)的郭局鄉(xiāng)、新戶鄉(xiāng)、耿局鄉(xiāng)、順江鄉(xiāng)并入七區(qū)。
1957 年，撤區(qū)并鄉(xiāng)，境內沾化縣所屬區(qū)域設義和鎮(zhèn)、太平鄉(xiāng)、郭局鄉(xiāng)、新合鄉(xiāng)、新戶鄉(xiāng)、東華鄉(xiāng)、大牟鄉(xiāng)、劉坨鄉(xiāng)、勸學鄉(xiāng)、仁韓鄉(xiāng)。利津縣所屬部分未變。
1958 年 9 月，建立人民公社，境域西部建立義和公社、劉坨公社、郭局公社、太平公社（另分別稱為“躍進九、十、十一、十二人民公社”）。東部屬利津縣羅鎮(zhèn)公社和聯(lián)合、同興公社。11 月，利津縣并入沾化縣，境域全部隸屬于沾化縣。
1959 年 10 月，恢復墾利縣后，于 1960 年 7月，將境內沾化縣所轄太平、郭局、義和、劉坨、羅鎮(zhèn)、同興、聯(lián)合等公社劃歸墾利縣。同年，同興、聯(lián)合兩公社改建為農場，屬山東省渤海農墾局管轄。
1961 年 9 月，區(qū)劃調整，沾化縣、利津縣分治，原屬墾利縣的太平、郭局、義和、劉坨 4 個公社復歸沾化縣。羅鎮(zhèn)公社仍屬墾利縣。
1963 年 2 月，撤大公社改建為區(qū)，下設小公社，境域西部屬沾化縣太平區(qū)和義和區(qū)。太平區(qū)轄太平公社、新戶公社、東華公社、老鴉公社、郭局公社（1965 年撤銷郭局公社，建立郭局漁業(yè)公社）、三合公社。義和區(qū)轄義和公社、劉坨公社、小河公社、四扣公社、大牟公社、勸學公社、仁韓公社、大山公社。東部屬墾利縣肖廟公社、荊家公社。是年，中國人民解放軍總后勤部在孤島地區(qū)建立軍馬場（今濟南軍區(qū)黃河三角洲生產基地前身）。
1964 年 11 月，墾利縣所屬羅鎮(zhèn)區(qū)和山東省渤海農墾局所屬同興、聯(lián)合農場劃歸利津縣。
1966年 2 月至1967 年 4 月，濟南軍區(qū)軍馬場接收國營孤島共青團林場、同興農場。1968 年，撤區(qū)并小公社，境域西部（屬沾化縣）成立義和人民公社、四扣人民公社、太平人民公社、新戶人民公社、郭局漁業(yè)公社（1969 年 3 月更名為海防漁業(yè)公社）。南部（屬利津縣）成立六合人民公社。境域東部屬墾利縣管轄。
1972 年 7 月，勝利油田在河口設立河口指揮部和鉆井第二指揮部，在孤島設立孤島指揮部。
1973 年，沾化縣在河口設河口辦事處。
1979 年 1 月墾利縣在孤島設孤島辦事處。
1982 年 11 月，河口區(qū)根據(jù)國務院〔1982〕國函字 249 號《關于山東省設立東營市的批復》文件而設立，為東營市市轄區(qū)。
1984年1月12日，中共東營市委以東發(fā)〔1984〕9 號、10 號文公布河口區(qū)委、區(qū)政府領導班子成員，標志著河口區(qū)正式成立。9月，成立河口區(qū)人民政府，轄新戶鄉(xiāng)、太平鄉(xiāng)、六合鄉(xiāng)、四扣鄉(xiāng)、義和鎮(zhèn)、孤島辦事處、河口辦事處4鄉(xiāng)1鎮(zhèn)2個辦事處163個村民委員會。
1992年6月，山東省人民政府第（92）魯政函字50號、51號文件批復，撤銷孤島辦事處，設立孤島鎮(zhèn)、仙河鎮(zhèn)。2000年全區(qū)轄3鎮(zhèn)、4鄉(xiāng)、1個辦事處，共有178個村民委員會234個自然村、36個街道居委會。
2001年2月，撤銷四扣鄉(xiāng)建制，四扣鄉(xiāng)與河口辦事處合并組成河口街道。
2009年4月，仙河鎮(zhèn)東港村整村劃歸東營港經濟開發(fā)區(qū)管轄。更名為東營港經濟開發(fā)區(qū)東港村。
2010年5月8日，經省政府批準，對區(qū)行政區(qū)劃進行調整。撤銷六合鄉(xiāng)，設置六合街道，撤銷新戶鄉(xiāng)，成立新戶鎮(zhèn)，撤銷太平鄉(xiāng)，將其行政區(qū)域并入新戶鎮(zhèn)。
至2016年底，河口區(qū)轄河口街道、六合街道、新戶鎮(zhèn)、義和鎮(zhèn)、孤島鎮(zhèn)、仙河鎮(zhèn)共2個街道4個鎮(zhèn)，177個村民委員會。